Estrategias para el tratamiento de Artritis Reumatoide mediante terapia génica.

La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune que causa anormalidades sistémicas, inflamación del tejido sinovial y destrucción de la arquitectura articular. Actualmente se desconoce la etiología de la enfermedad de manera precisa.1

La interacción de factores externos como el fumar, tomar, llevar una vida sedentaria en combinación con el componente genético, son factores importantes que predisponen su aparición. La sobre producción de citocinas como TNF-α, IL-1 e IL-6 y factores de transcripción son las responsables del desequilibrio en las células del tejido sinovial.3 Se ha descrito que variaciones alélicas de las moléculas del MHC, de las células presentadoras de antígeno (APCs), activan a las células T mediante interacción con su receptor de célula T (TCR). Tal activación constituye una propiedad de auto-reactividad generada deficientemente por el timo. Normalmente una célula T auto-reactiva es inducida a apoptosis por la selección negativa, sin embargo, algunas de estas células escapan al sistema linfoide desencadenando auto-inmunidad.5 En los últimos años los tratamientos más usados corresponden a agentes inhibidores de moléculas pro-inflamatorias y algunos métodos de terapia génica se han propuesto directamente en los tejidos y articulaciones dañadas, con la particularidad de disminuir los síntomas en vez de erradicar por completo el padecimiento.2

La naturaleza de la artritis reumatoide, hace necesario someter al enfermo a tratamientos prolongados con fármacos glucocorticoides y anti-inflamatorios para disminuir el efecto de los síntomas de la patología. Sin embargo su uso continuo produce daños a órganos como hígado y riñón, afectando los procesos metabólicos del organismo. Por lo anterior, es importante generar nuevas alternativas de tratamiento no farmacológico, por ejemplo técnicas moleculares como la terapia génica. No se han encontrado trabajos donde se haya experimentado con moléculas inhibidoras, administradas mediante vectores génicos, que puedan identificar a los linfocitos T auto-reactivos y evitar su activación antes de reconocer a sus antígenos específicos, lo que podría resultar en una propuesta interesante de investigación experimental.

La revisión sistemática de los trabajos en genética y biología molecular permitirán dilucidar mecanismos moleculares por los cuales atacar la artritis reumatoide para desarrollar una terapia considerando la ontogenia de las células T y sus factores moleculares implicados como alternativa al tratamiento con anti-inflamatorios e inmunosupresores.

La artritis reumatoide puede ser abordada mediante terapia génica dirigiendo el efecto a moléculas de superficie celular implicadas en la auto-reactividad de células inmunitarias: a) Componente genético que produce las variaciones alélicas de las moléculas de MHC, b) Inhibición de la interacción del TCR con la proteína específica, c) Inhibición de los receptores de citocinas involucradas en la respuesta inflamatoria y de proliferación, y d) restablecimiento de factores de transcripción que participan en la regulación de las células T.

Los resultados obtenidos en la búsqueda bibliográfica permitieron llegar a la estructuración de cada uno de los factores que están implicados en la posible etiología de artritis reumatoide. Se observó una fuerte relación entre el componente genético, células inmunitarias y factores moleculares, resaltando la auto-reactividad de las células T y el tejido sinovial. Los efectos de las células T auto-reactivas en el desarrollo de la patología fueron consistentes con diferentes autores, pudiendo ser una opción interesante de estudio. Durante la revisión sistemática en artritis y ortopedia, se constató la existencia de algunas perspectivas en terapia génica que podrían ser útiles para la transferencia de genes de forma exitosa y que están enfocadas a tres tipos de mecanismos de acción: aplicada directamente a la articulación, sistémica, y facilitada mediante compuestos de liberación prolongada.

Si se logra promover una propuesta innovadora en el campo de investigación de esta enfermedad auto-inmune que involucre técnicas de terapia génica con miras a erradicar la patología, la calidad de vida de los pacientes se verá beneficiada y las consecuencias de los tratamientos serán parte del pasado.

Modificado de “Molecular Therapy” vol 17 No 2 (Evans et. al. 2009) Estrategias para terapia génica en el tratamiento de artriris reumatoide.

Autores:

Mtra. Cristian Denisse Meza Rivera; Ex alumna Educación Continua. Diplomado de biología molecular.

Mtro. Rolando González Trejo. Profesor de los programas de Maestría en Análisis Clínicos y Maestría en Ingeniería Ambiental

Grupo de Biología Molecular. Ciencias Químico Biológicas. Universidad del Noreste.

Referencias

1. Goronzy JJ and Weyand CM: Developments in the scientific understanding of rheumatoid arthritis. Arthritis Research and Therapy 2009, 11:249.

2. Evans CH, Ghivizzani SC and Robbins PD. Gene Therapy of Rheumatic Diseases 1998 to 2008. Arthritis Research and Therapy 2009, 11:209

3. Fishman P : Rheumatoid Arthritis; History, molecular mechanisms and therapeutic application.Cell Biology to pharmacology and Therapeutics, 2010.

4. Lundy SK, Sarkar S, Tesmer LA, Fox DA: Cells of the synovium in rheumatoid arthritis. T lymphocytes. Arthritis Res Ther 2007, 9:202.

5. Harald von Boehmer and Fritz Melchers: Checkpoints in lymphocyte development and autoimmune disease. Nature America 2010, 11:14-20

6. Ganesan N, Pallinti V, Rajasekhar G: Signal Transduction Pathways in Rheumatoid Arthritis. Sri Ramachandra Journal of Medicine 2010, 3:1 pp 18-21

7. Hendrick, S.M: Positive Selection in the Thymus: An Enigma Wrapped in a Mystery. Pillars of Immunology , The Journal of Immunology 2012, pp 2043-2045

8. Kinne RK, Stuhlmuller B and Burmester GR: Cells of the synovium in rheumatoid Arthritis. Macrophages. Arthritis Research and Therapy 2007, 9:224.

9. Isaacs JD: Antibody engineering to develop new antirheumatic therapies. Arthritis Research and Therapy 2009, 11:225